EN CZ

KOCH

Syntéza derivátů chinolonů

Syntéza derivátů 3-hydroxychinolin-4(1H)-onů (3HQs)

Přípravou a studiem vlastností derivátů 3-HQs se na našem pracovišti zabýváme již řadu let. Důvodem je jejich významná biologická aktivita zahrnující mimo jiné i protinádorové účinky. Paradoxně je těmto zajímavým látkám ve světě věnována velmi malá pozornost. Příčinou může být jejich poměrně složitá syntéza, která však byla v naší laboratoři natolik zjednodušena, že umožňuje připravit snadno a rychle řadu různých derivátů (Schéma 1). Hydroxy skupina v poloze 3 chinolinového skeletonu samozřejmě není jedinou možností. Nabízí se také 3-amino, popř. 3-sulfanyl deriváty.1 Tyto látky však neposkytovaly uspokojivé výsledky z biologických testů. Aminoderiváty se vyznačují nízkou cytotoxickou aktivitou, zatímco sulfanylderiváty špatnou farmakokinetikou.

V průběhu několika let byla proto připravena řada různých 3HQs nesoucích různé substituenty R1, R2 a R3, z nichž byly vybrány první vůdčí sloučeniny (lead compounds).2-4

 1   Schéma 1: základní přístup k syntéze 3-HQ

Pro efektivnější získávání výsledku byla také jejich příprava převedena na pevnou fázi a aplikovány principy vysocekapacitní syntézy (high throughput organic synthesis – HTOS) ve spojení s kombinatoriální chemií (Schéma 2).5,6

2

Schéma 2: Příklad syntézy derivátů 3HQs pomocí syntézy na pevné fázi.

HTOS je v této oblasti v současné době využívána zejména pro optimalizaci struktury připravovaných látek pomocí tzv. generických knihoven. Na základě dosavadních výsledků studia vztahu struktury a aktivity těchto látek dnes víme, jak by měla vypadat optimální struktura derivátů 3-HQ, aby bylo dosaženo co nejlepších biologických aktivit při nízkých toxicitách. Kromě toho známe i molekulární cíl těchto látek, kterým je translační elongační faktor EF1A1 (Obrázek 1).

3

Obrázek 1: Model interakce 3-HQ s translačním elongačním faktorem

Pro nalezení molekulárního cíle byla vyvinuta metodika pro modifikaci aktivních sloučenin kombinatoriálním způsobem tak, aby byla rychle a efektivně připravena série derivátů vhodných pro afinitní chromatografii. Tyto metodiky jsou dostatečně robustní i pro derivatizaci jiných derivátů než 3HQs.

Na základě všech získaných znalostí o aktivitě připravených derivátů a strukturně biologických modelů je v současné době navržena série nových derivátů 3-HQ, které by měly být vysoce biologicky aktivní netoxické, rozpustné ve vodě, ale zároveň dostatečně lipofilní na prostup buněčnými stěnami. Biodostupnost aktivních derivátů pro jejich aplikace in-vivo je samostatnou otázkou, která je v současnosti řešena. Liposomální, cyklodextrinové či tokopheryl polyethylenglykolové formulace se ukázaly být jako nevhodné.  Další možností, na které v současné době pracujeme, je vývoj nových drug-delivery systémů nesoucích aktivní 3-HQs, založených na systému polymerních léčiv, silikátových nanokapslí, či nanokapslí z biodegradabilních organických polymerů (Obrázek 2).

4

Obrázek 2: Drug-delivery sytémy založené na polymeru (vlevo) a silikátových nanočásticích (vpravo).

Reference List

   1.   Soural, M.; Hlavac, J.; Hradil, P.; Hajduch, M. Efficient Synthesis and Cytotoxic Activity of Some Symmetrical Disulfides Derived from the Quinolin-4(1H)-one Skeleton. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2009 (23), 3867-3870.

   2.   Hradil, P.; Hlavac, J.; Lemr, K. Preparation of 1,2-disubstituted-3-hydroxy-4(1H)-quinolinones and the influence of substitution on the course of cyclization. Journal of Heterocyclic Chemistry 1999, 36 (1), 141-144.

   3.   Spacilova, L.; Hlava, J.; Hradil, P.; Frysova, I.; Soural, M.; Krejci, P.; Malon, M. Synthesis of N-amino-3-hydroxy-2-phenyl-4(1H)-quinolinone. Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 43 (4), 1065-1070.

   4.   Hradil, P.; Hlavac, J.; Soural, M.; Hajduch, M.; Kolar, M.; Vecerova 3-Hydroxy-2-phenyl-4(1H)-quinolinones as Promising Biologically Active Compounds. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2009, 9 (6), 696-702.

   5.   Soural, M.; Krchnak, V. Efficient Solid-Phase Synthesis of 2-Substituted-3-Hydroxy-4(1H)-Quinolinone-7-Carboxamides with Two Diversity Positions. J. Comb. Chem. 2007, 9 (5), 793-796.

   6.   Krupkova, S.; Soural, M.; Hlavac, J.; Hradil, P. Solid-Phase Synthesis of 3-Hydroxy-6-Nitroquinolin-4(1H)-ones with Two Diversity Positions. J. Comb. Chem. 2009, 11 (6), 951-955.